L'Homme s'est toujours employé à soulager les souffrances de ses semblables. Le spiritualiste verra là l'expression de notre sens moral. Le rationaliste conclura que nous avons étendu à toute l'espèce humaine l'instinct des soins aux petits, hérité de nos ancêtres animaux - en y ajoutant peut-être une soif plus égoïste de reconnaissance et de prestige. Cette finalité qui nous est propre a engendré la médecine, la chirurgie et la pharmacie. Leurs progrès récents sont souvent célébrés, mais leurs deux cheminements complémentaires pour améliorer la santé et la longévité n'ont guère varié : supprimer ce qui nuit et tenter de suppléer à ce qui défaille.

Les résultats peuvent être jugés impressionnants ou frustrants selon l'humeur. La longévité a indéniablement augmenté, nous avons guéri ou prévenu les maladies infectieuses et environ la moitié des cas de cancers, nous savons manier les médicaments contre la douleur et l'angoisse. En revanche, l'obésité gagne, le virus du sida nous défie toujours, tous les germes font de la résistance, enfin et surtout - hormis les maladies infectieuses, et encore ! - la plupart de nos traitements ne parviennent qu'à atténuer les symptômes de maladies que nous ne savons toujours pas guérir. Chez ceux qui n'ont pas acquis une connaissance équilibrée de ces faits, chaque annonce médiatique d'une avancée de la science fait naître l'espoir que l'on tient enfin les moyens d'une guérison, et la déception n'en est que plus cruelle.

Par le passé, un empirisme progressivement rationalisé
La chirurgie a probablement commencé très tôt, par ablation de tissus malades ou présumés l'être : on a retrouvé des crânes préhistoriques vraisemblablement trépanés, la saignée de notre âge préscientifique prétendait évacuer les humeurs peccantes, et nous-mêmes continuons de pratiquer plus d'appendicectomies que décidément nécessaire ; mais la chirurgie d'ablation des tumeurs cancéreuses a définitivement démontré son utilité. Du côté de la suppléance, la chirurgie a développé des prothèses - du pilon aux actuelles prothèses de valvules cardiaques ou au pancréas artificiel - et plus tardivement des greffes (transplantations) d'organes, puis de cellules, sur lesquelles nous reviendrons.

1775 : la digitale est découverte... dans le chaudron d'une sorcière
La médecine et la pharmacie ont recours au médicament. Sa carrière a probablement commencé, sous la pratique du chamanisme, par l'usage ritualisé d'effets régulièrement remarqués après l'ingestion de végétaux. Ces effets de poison, nos ancêtres ont su très vite les doser à des fins déjà thérapeutiques. Ce cheminement, qui combine l'observation des réactions et la codification empirique de l'emploi, s'est prolongé sans notable évolution jusqu'au XVIIIe siècle. Par exemple, on utilise encore contre l'insuffisance cardiaque des médicaments originellement extraits des feuilles de digitale, dont William Withering codifia l'usage emprunté à une rebouteuse. Depuis, avec la chimie et la méthode expérimentale, cette quête s'est perfectionnée en une recherche systématique de substances capables de produire des effets physiologiques intéressants, et elle a pris le nom de pharmacologie. Les effets sont mis en évidence au moyen d'ensembles (batteries) de tests jusqu'ici pratiqués sur des animaux de laboratoire, qui cèdent progressivement la place aux cultures de cellules ou de germes pathogènes.

Au point actuel, la plupart de nos nombreux médicaments sont sortis de ce passage au tamis pharmacologique (criblage ou screening) des substances issues de l'environnement et de la synthèse chimique. Nous procédons encore comme ferait l'héritier d'une vaste collection d'automobiles et d'un énorme tas de clés de contact, qui devrait chercher à tâtons quelle clé convient à telle voiture. De plus, la majorité des brevets de la chimie pharmaceutique résulte d'une démarche complémentaire : en modifiant des détails de la structure chimique d'une substance chef de file issue du criblage, on invente de nouvelles molécules apparentées, on les soumet aux tests réussis par le chef de file, et l'on peut ainsi voir émerger des médicaments aux effets plus purs, ou plus puissants ou d'utilisation plus commode. Cependant, tous ces cousins du chef de file ont souvent un spectre d'actions très semblable sinon identique : ils constituent une famille pharmacologique. C'est un peu comme si notre héritier collectionneur de voitures fabriquait des doubles de chaque clé identifiée, qui ne différeraient entre eux que par la taille et la commodité de l'anneau. Nos anti-inflammatoires courants (non cortisoniques) sont une bonne illustration de cette façon d'opérer : ce sont les descendants de l'aspirine, principe actif originellement isolé de l'écorce de saule - arbre palustre - laquelle était connue en Europe comme remède aux accès de fièvre du paludisme (la même pratique ancestrale découverte en Amérique avec le quinquina a conduit similairement à nos antipaludiques dérivés de la quinine).

1995, premier médicament sur mesure
Une étape de plus, et notre héritier collectionneur démonte les serrures des démarreurs pour en analyser la structure interne et se donner ainsi le moyen de forger à chacune sa clé. La démarche analogue en pharmacologie consiste à démonter les mécanismes impliqués dans un effet thérapeutique, au niveau des cellules puis des molécules biologiques (protéines fonctionnelles), puis à fabriquer des molécules médicamenteuses sciemment configurées pour déclencher, ou amplifier, ou au contraire (et le plus souvent) bloquer ces mécanismes. La synthèse en 1977 du captopril est un des premiers exemples d'élaboration raisonnée d'une nouvelle classe de médicament, contre l'hypertension artérielle en l'occurrence. C'est une substance qui a été usinée pour bloquer sélectivement une enzyme (activatrice de l'angiotensine) qui intervient normalement dans la régulation de la tension artérielle en la faisant monter. L'exemple à ce jour le plus récent est un candidat médicament du sida, encore aux essais : l'enfuvirtide ou T-20, usiné pour bloquer la protéine virale (gp41) qui permet la fusion de l'enveloppe du virus avec nos membranes cellulaires, et pour empêcher ainsi qu'il pénètre dans nos cellules.

L'évolution vers les thérapies cellulaires
La première transplantation d'organe fut la transfusion sanguine. Dès ce début, on apprit que, même entre humains, les globules rouges du sang de n'importe quel receveur ne supportent pas d'être exposés au sang de n'importe quel donneur. Donneur et receveur ne sont immédiatement compatibles que s'ils appartiennent à certains groupes sanguins définis parmi les quatre combinaisons de 2 facteurs. On faisait ainsi l'apprentissage des réactions immunitaires entre membres d'une même espèce, alors que la médecine exploitait déjà depuis longtemps l'immunité entre espèces, base des sérums thérapeutiques et des vaccins. Cet écueil préfigurait le rejet des greffes d'organes. Les travaux qui suivirent permirent de caractériser les groupes de compatibilité tissulaire HLA, d'élucider les mécanismes biochimiques du rejet des cellules étrangères, et, comme souvent, de trouver un médicament capable d'en inhiber certains (la ciclosporine) ; ainsi, conjointement avec les progrès de la microchirurgie des vaisseaux, l'essor des transplantations du rein, puis du cœur, du foie, du poumon... devenait possible.

Greffer de jeunes cellules plutôt que de vieux organes
Une autre piste que la greffe d'organes apparut récemment dans cet effort de remplacement des cellules malades : transplanter, au lieu d'un organe adulte, des cellules encore peu spécialisées (on dit : peu différenciées), et en poussant ce raisonnement à la limite, des cellules d'embryon humain. L'avantage escompté est double : d'abord, les cellules indifférenciées sont moins sujettes au rejet immunitaire que les cellules adultes (exemple extrême : la mère ne rejette pas son embryon, dont les cellules portent pourtant aussi des caractères du père) ; ensuite ces cellules ont encore la capacité de se différencier diversement (exemple extrême : l'ovocyte et les premières cellules de l'embryon peuvent engendrer la totalité des tissus de l'organisme - on dit qu'elles sont totipotentes - et puis progressivement l'aptitude à la différenciation se rétrécit au fil du développement embryonnaire). La forme nouvelle de la greffe revient à remplacer les cellules lésées ou malades du receveur par des cellules peu différenciées, qui seront mieux tolérées d'une part, et qui d'autre part auront conservé assez de plasticité pour s'intégrer à l'organe déficient et le régénérer.

Un premier succès français
La première réussite (1968) concerne de nouveau des cellules sanguines : ce fut la transplantation de moelle osseuse, que l'on applique toujours au traitement de leucémies et maladies apparentées. Le principe est le suivant. On prélève dans la moelle osseuse d'un donneur sain - plus récemment dans le sang même - les cellules souches des diverses lignées de cellules du sang, on anéantit les cellules de la moelle osseuse malade du receveur par chimiothérapie et radiothérapie, et enfin on injecte au malade les cellules souches saines, qui iront repeupler sa moelle. Comme pour toute greffe d'organe, le donneur doit être compatible avec le receveur, sinon le bénéficiaire de la greffe rejette les cellules greffées. De plus, ce risque de rejet du greffon est encore diminué parce que le traitement myélosuppresseur anéantit aussi les défenses immunitaires du receveur. Le risque immunitaire majeur est au contraire le rejet du receveur par le greffon (réaction GVH pour graft versus host) : les cellules immunitaires du greffon s'attaquent aux tissus du receveur. Si le receveur est son propre donneur (c'est une transplantation autologue), la compatibilité est bien sûr parfaite et tout risque immunitaire est écarté, mais alors l'opération est beaucoup plus compliquée puisqu'il faut purger le greffon de ses cellules malades avant de le réinjecter : cela veut dire trier les cellules souches saines et seulement elles, ou tuer sélectivement les cellules souches anormales.

La thérapie cellulaire régénératrice
De nos jours, le maniement thérapeutique des cellules souches commence d'être généralisé à d'autres tissus que le sang, sous le nom de thérapie cellulaire régénératrice. La première réussite clinique, après une longue préparation expérimentale, a été obtenue sur 10 patients par l'équipe française de Philippe Ménasché (alors à l'hôpital Bichat). Des cellules souches de muscle squelettique (myoblastes) ont été prélevées dans la cuisse, mises en culture et réinjectées dans le muscle cardiaque du même patient (greffe autologue), au niveau d'un foyer d'infarctus, à l'occasion d'une opération de pontage. Un essai clinique européen sur 300 patients vient d'être lancé pour tester en détail l'efficacité et les risques éventuels de ce traitement de l'infarctus du myocarde. On fonde de grands espoirs sur cette approche pour le traitement futur de nombreuses autres maladies, notamment dégénératives : arthrose, maladie de Parkinson, diabète de l'adulte, etc.

La révolution génétique
Après avoir pris en compte les symptômes des maladies, puis les mécanismes cellulaires (physiologie), puis les mécanismes moléculaires (biochimie), la médecine poursuit sa remontée vers les causes premières en étudiant la programmation du vivant (génétique). Il existe en effet, entre l'informatique industrielle et la génétique moderne, de fortes analogies. Comme nos usines vont l'être de plus en plus - mais de façon plus totale et plus subtile - le montage, la maintenance et le pilotage de notre organisme sont assurés par un véritable superlogiciel décentralisé, le génome. Chacune de nos milliards de cellules en contient dans son noyau un exemplaire intégral, qui n'est le plus souvent utilisé que partiellement - tout comme nos logiciels utilitaires - par les cellules différenciées : une cellule superficielle de la peau n'a jamais à se contracter, une cellule musculaire n'a pas à produire de sécrétion, etc. Enfin, par la reproduction sexuée, un enfant reçoit de ses deux parents un nouvel exemplaire résultant de la combinaison de leurs génomes.

Comme l'atome, le gène a d'abord été une hypothèse théorique
La génétique traditionnelle (ou de population) s'est d'abord appliquée à débrouiller comment se fait la transmission héréditaire des variantes individuelles de tel ou tel caractère, depuis l'aspect des pois de Mendel jusqu'aux maladies génétiques qui nous intéressent davantage. Nous savons désormais qu'elle repose sur la transmission sexuée des variantes (allèles) de gènes, objets de la génétique moléculaire moderne.

La génétique moléculaire sait depuis peu et de mieux en mieux manipuler les gènes : les identifier, les localiser sur leur chromosome, les prélever, en faire des copies innombrables, enfin les incorporer frauduleusement au génome de bactéries et même de nos propres cellules. Au bout d'un travail titanesque dans des laboratoires-usines robotisés, qui a mis à contribution des ressources informatiques réparties sur toute la planète, on a déchiffré (séquencé) ce qui paraît être l'essentiel de notre génome - plus ceux de quelques espèces vivantes utiles aux recherches. Le nôtre se monte à ce jour à environ 30 000 gènes, représentant moins de 5 % de notre ADN, le reste n'ayant pas de fonction identifiée jusqu'ici.

Le colibacille transgénique, nouvel OS de l'industrie pharmaceutique
Les premières applications du génie génétique ont été pharmaceutiques. Par exemple, on a incorporé au génome d'une bactérie banale (le colibacille), le gène humain qui commande la synthèse de l'insuline par les cellules hormonales du pancréas. La bactérie transgénique, mise à reproduire en culture (une génération toutes les 20 minutes), produit de l'insuline humaine en quantité proprement industrielle : celle-ci a désormais détrôné les insulines autrefois extraites des pancréas de porc ou de bœuf, qui n'avaient pas exactement la structure chimique de l'hormone humaine. La même opération a été faite pour l'hormone de croissance, auparavant extraite d'hypophyses de cadavres humains (les hormones animales n'étant pas actives chez l'Homme) avec le risque hélas démontré de transmettre au patient la maladie neurologique de Creutzfeld-Jacob.

Thérapie génique, l'espoir ?
L'application médicale qui a suscité le plus d'espoirs et de déception est la thérapie génique, dont le seul succès en l'an 2000 est français. Elle s'adresse aux maladies génétiques imputables à la déficience d'un seul gène, due à une mutation défavorable généralement transmise par l'hérédité ; ces maladies dites pour cela monogéniques sont l'exception, mais mobilisent la recherche (mucoviscidose, myopathie de Duchenne, chorée de Huntington). Le principe est d'incorporer le gène correct au génome des cellules de l'organe malade. Il faut pour cela disposer d'un vecteur capable à la fois de transporter le transgène et d'envahir la cellule cible, et l'on recourt ordinairement à un virus inoffensif. Reste à loger le transgène dans les millions de cellules d'un organe adulte. Jusqu'ici, un seul organe s'y est prêté, et encore grâce à un effet astucieusement exploité de la transfection : toujours et encore le sang. Les chercheurs de l'équipe d'Alain Fischer (Inserm 429, Hôpital Necker) ont réussi à remplacer le gène dont le déficit empêche le développement normal de cellules sanguines capitales pour la défense immunitaire (ce sont des globules blancs de la famille des lymphocytes). Les cellules précurseurs de ces lymphocytes ont été mises en culture, transfectées par le bon gène et réinjectées au patient ; cette réparation leur donne la vigueur qui leur manque, et qui les rend capables de se multiplier mieux que les cellules déficitaires, et par conséquent de les remplacer définitivement à la longue. Une dizaine de petits malades bulles victimes de ce déficit et incapables de survivre aux infections ont pu ainsi recouvrer une existence normale en trois mois...

Génome et protéome sont les mamelles des thérapies futures
Quant aux maladies génétiques dues à la conjonction de plusieurs gènes défectueux, la recherche s'oriente plutôt vers l'identification des protéines fonctionnelles correspondant à ces gènes, afin d'usiner sur mesure les outils pharmacologiques capables de corriger les dysfonctionnements. On appelle paradoxalement génétique inverse ce cheminement qui va du gène vers son produit.

Il est difficile de prévoir en 2002 quelle sera notre panoplie de traitements dans 10 ans. Il est probable que la pharmacologie traditionnelle à base de chimie a encore de beaux jours devant elle, mais qu'elle sera progressivement supplantée d'abord par les produits d'ingénierie génétique et la thérapie cellulaire, et puis seulement par de nouvelles percées encore imprévisibles des thérapies géniques. Entre temps la génétique sera probablement partout, pour répondre aux autres besoins croissants du monde : plantes alimentaires modifiées, fabrication de plastiques et de textiles inédits, et pour dépolluer la terre des déchets de nos consommations passées. Comme la science nucléaire, elle engendrera du bon et du moins bon selon la sagesse de nos applications techniques.

Robert Alric

ADN, la double hélice
Depuis presque toujours et pour presque tous les êtres vivants, le support matériel du génome est l'ADN (acide désoxyribonucléique, DNA dans l'ordre anglais), une gigantesque molécule polymérique d'une longueur de l'ordre du mètre, en forme de double ruban. Le ruban simple ou brin a la forme d'un peigne dont la tige est constituée par l'enchaînement linéaire alterné de molécules d'acide phosphorique et d'un sucre (le désoxyribose), et dont chaque dent, attachée au sucre, est constituée par une molécule dite base nucléique parmi quatre possibles (Adénine, Thymine, Cytosine et Guanine). Les deux brins parallèles sont unis en une structure d'échelle, dans laquelle une dent de chaque peigne s'attache par sa base nucléique terminale à celle qui lui fait face sur l'autre pour former un barreau. Il n'y a que deux appariements possibles entre ces bases : A avec T et C avec G, et les deux brins doivent donc être complémentaires par l'ordre de succession de leurs bases nucléiques. Enfin, ce double ruban est enroulé en une spirale à droite nommée double hélice par ses découvreurs, et il est découpé en autant de sections que de chromosomes (23 paires chez l'Homme). Les deux brins d'ADN se comportent comme les zips de nos vêtements : leur attachement est solide, mais ils s'écartent facilement quand l'ouverture se fait cran par cran, par exemple sous l'effet d'une forte augmentation de température. Inversement, deux brins complémentaires ne demandent qu'à se réunir dans la bonne position quand la température redevient normale. Ces propriétés sont largement exploitées pour la manipulation de l'ADN au laboratoire.

La double hélice d'ADN est le support mémoire du génome, à la manière de nos bandes magnétiques. Ce long ruban, dont l'unité de longueur est la kilobase (1 000 bases nucléiques successives), porte à la queue leu leu les paquets d'information biologique que sont les gènes, lesquels programment la construction  et le fonctionnement du vivant. Un gène est comparable à une phrase d'un texte, ou à une ligne de programme, et le code génétique de cette écriture a été déchiffré. Chaque lettre - ou codon - de l'alphabet du gène est faite d'une suite ordonnée de 3 bases parmi les 4, A T, C et G. Les séquences de codons sont accompagnées de séquences régulatrices, qui sont comme la syntaxe de la phrase. Le processus de lecture est laborieux, mais le résultat à retenir est que l'information contenue dans chaque gène est transcrite en une protéine dont la structure, et par conséquent la fonction biologique, sont donc une image du gène-on dit: son expression.